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官宣!中国传媒大学2020年艺术生招生简章出来了

生物制品上市申请药学申报资料常见问题和审评关注要点分析

泉源

一个

作者

结构确认和特性确定部门应明确研究批次和批次弹簧(如花园、工艺、阶段等。);样品的综合分析和理化性质是通过多种手段结合进行的,包括一级结构、二级结构、高级结构和翻译后修饰,需要特别注意对翻译后修饰的深入研究;对于化学偶联改性的产品,应确定改性位点,分析改性基团/蛋清比例和改性程度,生物活性研究应包括亲和力、结合活性、基于动物/细胞体外的生物活性等生物活性分析方法,最能反映产品预期的作用机制和作用特点。

但由于生物制品R&D及生产企业R&D治理水平混乱,对法律、技术指导原则和评价要求了解不够,导致上市申请申请材料的完整性和规范性较差,一般需要多次补充和多轮相同的情况。

摘要

周立廷罗建辉

关键词

详见《中国新药杂志》2020年第29卷第3期

_正文_

生物制品生产过程中使用的原料来源巨大,可能会引入外源因素或有毒化学物质。应进行严格的质量控制。然而,申请材料中生产常用原材料的质量控制和安静风险评估数据不完整或不完善。例如,生产过程中使用的动物源性材料没有明确定义,它们的安静风险得到评估,包括引入外源因素的风险。

在:审查中,发现部门生产企业没有严格遵守《中华人民共和国药典》及相关指导原则的要求。在数据库建设过程中,有规划、挑克隆、挑系菌、传承等操作。在构建文库之前,应完成稳定表达克隆或细胞株的筛选和单克隆操作。在制备主细胞库和工作细胞库的过程中,不需要进行单克隆抗体筛选来阻止WCB细胞群体的遗传特征因个体基因突变而发生的改变。[3]传代和扩增后从原始种子存活是主要的种子批。经过传代和扩增的母种批的活体生物学特性应与原始种子一致[2]。

选择包装容器时,应注意其屏蔽性、功效性、安静性和与药物的相容性,如包装材料对蛋清的吸收、胶塞中可能的颗粒、玻璃容器中的玻璃剥落等。包装材料的标准化相容性研究应按相关指导原则的要求进行。

原则上,待上市产品的质量不应低于临床批次。如果在可比性研究中观察到差异,应深入分析差异的原因及其对产品安静性和有效性的影响。如有必要,应进行进一步的非临床或临床研究,以确认差异和风险。

总体问题

:的常见问题是缺乏对强制条件、运输稳定性和使用过程中稳定性的研究。

1.1 完整性

由于生物制品的制备过程庞大,大多数部门的生物制品的分子结构无法完全表征,因此保证产品质量的一致性,对过程进行系统的开发研究,对过程进行全面的验证就显得尤为重要。生产技术部在上市申请的药品申报材料中最突出的问题是流程验证不实、不规范,临床期间缺乏转化信息和可比的研究资料。

国家药品监督管理局药品评价中心

12 规范性

稳定性是评价药物有效性和安静性的重要指标之一。稳定性研究是确定贮存条件和服务的主要依据

随着CTD和eCTD在国内的推广和实施,对申请材料的要求将更加科学和规范。希望机构和行业齐心协力,不断推动和提高我国生物制品的研发和应用水平,使临床上有价值的药物尽快投放市场,最大限度地满足患者的药物需求。

生物制品;上市申请;药物应用材料;常见问题;焦点

常见突出问题和审评关注要点

21 生产用原质料

诚信问题包括申请材料的缺乏和研究事项的缺乏。申请资料缺失项是指资料不全,如缺少部分证明文件、制造和验证记录不全、缺少工艺验证报表和关键图、编制和检验程序中缺少关键信息等。

申请上市时,根据现行注册治理办法的要求,需提交检验规程和三批具有商业规模样品的检验记录。由于生物制品的结构和成分比较大,生产过程和过程的控制对其质量影响很大,仅根据质量尺度来判断生物制品的质量存在很大的风险。因此,准备和检验程序应根据现行法律要求,参考现行版本《中华人民共和国药典》总则、总则和理论的相关要求,结合实际生产过程和验证要求制定,一般分为3360基本要求、制造部门、验证部门、生存、运输和有效期、生产地址。制剂和检验规程作为批准文件的一部分,具有技术规模的法律效力,也是现场检验的重要依据,对生物制品上市后的约束起着重要作用。

包装系统也是药品的重要组成部分,尤其是与药品直接接触的内包装材料的质量会直接影响药品的质量。应用材料中常见的问题是包装材料的相容性研究不规范,缺乏原液/API与包装系统的相容性研究数据。

22 上游构建和细胞库建设

2017年6月,原国家食品药品监督管理局正式加入ICH。为鼓励药品创新,推进药品注册技术规模与国际接轨进程,加快药品审批及时性,加强药品生命周期管理,原国家食品药品监督管理局于2018年1月公布《关于使用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的通告(2018 年第10 号)》 [1],明确《M4: 人用药物注册申请通用技术文档(CTD)》自2018年2月1日起适用于一类治疗性生物制品和一类预防性生物制品的注册申请。 并对国内外生物制品上市申请材料提出了统一标准,与国际标准接轨。

此外,生物制品的原液往往包装储存在一次性储液袋中,但应用材料往往缺乏包装容器与产品之间的相容性研究数据,或者仅提供供应商进行的有限的相容性研究数据。一般情况下,供应商在进行研究时接受的样品不能完全代表特定的申报产品,申请人应接受有代表性的自制样品进行标准化包装相容性研究。供应商提供的数据和信息可以作为支持材料。

缺失的研究项目包括缺乏生物源材料的宁静评估、缺乏临床期间的转化信息和可比性研究数据、工艺验证不完整、杂质研究不完整、质量量表制定缺乏合理依据、稳定性研究条件和项目不完整或包装相容性研究不完整等。个别申请材料过于简略,只有总结和概括缺乏详细的研究方法,研究数据和分析基本不可评价。

本文结合我国2007 《药品注册治理措施》附件3的要求,梳理了生物制品上市药品申报材料评价的主要问题和要点

申请上市的材料中应明确规定从工艺开发到已建立的商业流程各阶段的批次信息(批号、用途、规模或批号、生产设备、工艺准入、工艺参数、制剂处方、辅料、包装容器、生产地点和日期)和重大变化,提供合理的转化依据和相关的配套验证研究资料,包括各阶段生产流程和产品质量的可比性。研究材料评估转化对产品质量的影响以及待上市的商业工艺批次和关键临床批次之间的可比性。

这个部门也是上市申请材料中问题最多、补充最多的内容。从国际通行的治理模式来看,在保证产品质量特征不变的前提下,新药临床试验前期允许进行必要的工艺和规模变更,但要上市的规模和工艺要在重点临床(三期)研究之前确定。三期临床研究结束后、注册上市申报前,只应停止变更;如果确实需要转化,应尽快进行转化研究,以便转化的产品可用于关键的临床应用[5]。

《中国新药杂志》,第29卷,第3期,2020

上游培养过程的验证应注意细胞形态、生长特性、密度、生存力、代谢、靶产物的表达、体外细胞寿命极限;纯化工艺验证应注意纯度、活性、收率、产品相关杂质和工艺相关杂质去除能力;对于化学偶联改性的产品,还应注意改性程度、游离改性基团、未偶联蛋清的比例、改性偶联对蛋清质量的影响以及产量。制备工艺验证应注意原液的冻融、混淆、灭菌过滤、无菌灌装、冻干工艺等在本部门,中间暂存、色谱介质清洗/储存/再生及循环寿命验证、过滤器清洗/储存/寿命验证、一次性细胞生成袋/储液袋相容性评价、过滤器/管道提取液相容性评价、运输验证等。也应该提供[4]。

过程验证数据不完整、不规范主要体现在:验证规模和过程不具有代表性。核查方案中验收尺度不明确。仅验证过程操作参数,缺乏对过程控制水平和过程性能的评价和验证。缺乏生命周期管理和持续过程验证意识。提交上市申请时,应接受商业规模、有代表性的工艺和批次(至少连续三个批次),并尽可能考察工艺的最差条件,进行工艺验证,以确认待上市工艺的稳健性。

关于通过稳定性的研究不规范。的传代稳定性研究应模拟实际生产条件(如扩增和生产阶段的加压或不加压传代循环,创造表达过程条件等)。),考察细胞水平、基因水平、蛋清水平的稳定性,明确生产中传代的界限。在申请上市时,尤其需要注意进行的传代稳定性研究是否能够满足商业规模生产的需要[3]。

23 生产工艺

调查效果分析应重点分析稳定性变化趋势和降解途径。如果临床周期发生变化,应提供临床批次与待上市批次之间的稳定性对比研究数据。

表达载体抗性基因选择: 《中华人民共和国药典》明确要求:除非明确定义,否则不应使用-内酰胺类抗生素[2]。但在审查过程中发现,仍有部门在原核表达产品中选择氨苄青霉素抗性,在建库和种子扩增阶段添加氨苄青霉素,以降低载体早期构建中使用-内酰胺类抗生素的风险(包括排放相关条件造成污染的风险和产品残留导致过敏的风险)

质量量表普遍存在的问题是没有制作质量量表的依据。制作质量量表时,原辅料控制、过程控制、试验方法验证、多批次试验结果、稳定性、统计分析、药典通用量表、相关产品基本控制要求等因素。应综合考虑,并应与非临床和临床研究批次相关联[7]。

申报材料作为R&D药品生产、质量控制和生命周期管理不可或缺的文件载体,其质量对评价效率和质量有很大影响。

规范性问题:一是相关研究数据放置不到位,格局不规范,数据整体逻辑差;二、前后表述不同,主要体现在申请表、申请材料的差异部分、检验程序、质量尺度、说明书等文件中生产厂家和生产地址表述一致;如有缩略语,建议在每章前面提供缩略语清单,方便审稿人理解和查询;第三,禁止翻译,不专业,可读性差,比如把“SDS-PAGE”翻译成“SDS- page number”,把“cellbank”翻译成“cell bank”。这些错误或不规范将影响评审人员对申请人R&D水平和申请材料质量的总体印象和评价。

24 质量研究

自2018年2月1日起,非物质文化遗产M4指导原则正式实施,国内外治疗性和预防性一类生物制品均按CTD模式申报。大多数其他物种的申请仍然是根据2007年版法律的要求进行申报的。总的来说,药品申报材料的完整性和规范性存在问题。

2

外源因子的安静性是生物制品最重要的安静性考虑因素之一,贯穿于生物制品从原料、细胞基质和细胞库到生产过程控制和过程验证的整个生产过程。

强制性条件或影响因素试验的目的是了解产品对外部条件的敏感性,了解产品的降解途径和内部稳定性,接受产品可比性研究中的强制性降解,可以在短时间内观察产品质量的变化,从而分析产品在质量和性能上的异同;运输稳定性研究的目的是确认产品在运输过程中处于既定的生活状态,从而维持产品的稳定性,评价产品在短期偏离既定生活状态下对产品质量的影响;对于需要多次复溶、稀释或配制、混淆或使用的产品,应进行相应的稳定性研究,以评价产品在实际使用中的稳定性。调查项目应侧重于对产品敏感并可能反映产品质量、安静和/或有效性的项目[8-9]。

25 稳定性研究

质量研究和质量控制包括接受适当的方法来判断产品,分析生物活性、纯度和杂质,接受参考产品和记录来评估已知和潜在的产品相关物质和杂质。本系资料的主要问题是对大脑白质和化学偶联脑白质的结构确认研究不够充分;对杂质和相关物质的研究不足;质量量表的建立缺乏合理的依据;参考资料信息不完整等。

内容选自边肖翻译公司查阅的文献,按原文排版编辑。如果转载,请尊重劳动成果,并注明春天起源于莫凡山谷的人们。

工程菌或工程细胞是生发生物制品的基础,也是生产出发种子最重要的原料。申请上市时,应提供完整的上游构建数据,说明目的基因的来源、设计和优化,如修饰或位点突变,并提供合理的依据,提供测序效果和与理论序列的比较效果;提供表达载体的名称、来源、结构和遗传特征;提供名称、泉水来源、繁殖特征

目前,生物制品上市药品申报材料的完整性和标准化存在诸多问题。本文结合相关法律的要求、指导原则和近期的审查简历,梳理审查的主要问题和重点,以帮助申请人提高申请材料的质量。

特别是以人或动物源性原料制备的产品,除了对原料进行风险评估和质量控制外,还应对细胞系和细胞库进行全面的外源因子检测。对于特定的啮齿动物细胞(如CHOBHK21NS0和Sp2 /0),还应确定未加工收获液中病毒颗粒的数量以及是否含有熏蒸剂逆转录病毒。在病毒去除的研究中,应注意选择合适的模型病毒,以接受用于病毒灭活/去除验证的缩减规模过程模型,并证明缩减模型能够代表商业规模的过程;测试样品应具有代表性,并规定能有效去除或灭活病毒的生产步骤;通过结合未加工收获液中的病毒检测效果和整个过程的病毒去除/灭活能力来综合评估最终产品的安静度[210]。

26 包装系统及相容性研究

研究样本的代表性:上市申请时的稳定性研究样品应为拟上市的商业规模工艺生产的样品中的包装材料,应与实际储存中使用的包装材料一致。还要注意临床批次样品的稳定性考察。批号、生产日期、生产地点、规模/批号、工艺版本、包装等。应在数据中明确调查该批次的。

内容选自边肖翻译公司查阅的文献,按原文排版编辑。如果转载,请尊重劳动成果,并注明春天起源于莫凡山谷的人们。

27 外源因子宁静性评估

此外,对于生产中使用的关键原料,包括卵清蛋白、亲和抗体和化学缀合物,如果从外部购买,应进行严格的供应商审核,并确定质量规模;如果是自制的,需要在申请材料中提供生产工艺、质量研究、稳定性研究。建议按照《中华人民共和国药典》《生物制品生产原料及辅料质量控制规则》[2]对生产中使用的原料进行全面的风险评估和质量控制。

产品相关物质或杂质包括分子精细变异体、电荷变异体、疏水变异体、结构变异体、翻译后修饰变异体等。应对杂质或相关物质进行定性和定量分析,并评估其对产品安静性和有效性的影响。过程相关杂质包括宿主细胞蛋清、宿主DNA、层析配体、细菌内毒素、过程添加剂(包括胰岛素、筛选试剂、抗生素、消泡剂、有机溶剂、卵清蛋白酶、激活试剂、偶联试剂等。)。需要分析生产过程是否能够将相关杂质去除或降低到可接受的水平,并建立限制尺度,提供依据。

28 制检规程和制检记载

数据中还应明确,临床研究过程中的质量尺度转化包括转化内容、转化原因、转化依据和对比研究数据;如果分析方法发生变化,应在变化前后进行桥梁研究和对比研究。如果申报的产品是药典包含的品种或市场上有类似品种,则应与药典规模或上市产品规模进行比较。

结语

参考文献

对于生产工艺开发或临床周期变更部门来说,探讨待上市的工艺和产品与已通过临床试验验证的产品之间的相关性具有重要意义。

发布时间:2020-10-11 10:26:17来源:新浪彩票网

生物制品上市申请药学申报资料常见问题和审评关注要点分析

泉源

一个

作者

结构确认和特性确定部门应明确研究批次和批次弹簧(如花园、工艺、阶段等。);样品的综合分析和理化性质是通过多种手段结合进行的,包括一级结构、二级结构、高级结构和翻译后修饰,需要特别注意对翻译后修饰的深入研究;对于化学偶联改性的产品,应确定改性位点,分析改性基团/蛋清比例和改性程度,生物活性研究应包括亲和力、结合活性、基于动物/细胞体外的生物活性等生物活性分析方法,最能反映产品预期的作用机制和作用特点。

但由于生物制品R&D及生产企业R&D治理水平混乱,对法律、技术指导原则和评价要求了解不够,导致上市申请申请材料的完整性和规范性较差,一般需要多次补充和多轮相同的情况。

摘要

周立廷罗建辉

关键词

详见《中国新药杂志》2020年第29卷第3期

_正文_

生物制品生产过程中使用的原料来源巨大,可能会引入外源因素或有毒化学物质。应进行严格的质量控制。然而,申请材料中生产常用原材料的质量控制和安静风险评估数据不完整或不完善。例如,生产过程中使用的动物源性材料没有明确定义,它们的安静风险得到评估,包括引入外源因素的风险。

在:审查中,发现部门生产企业没有严格遵守《中华人民共和国药典》及相关指导原则的要求。在数据库建设过程中,有规划、挑克隆、挑系菌、传承等操作。在构建文库之前,应完成稳定表达克隆或细胞株的筛选和单克隆操作。在制备主细胞库和工作细胞库的过程中,不需要进行单克隆抗体筛选来阻止WCB细胞群体的遗传特征因个体基因突变而发生的改变。[3]传代和扩增后从原始种子存活是主要的种子批。经过传代和扩增的母种批的活体生物学特性应与原始种子一致[2]。

选择包装容器时,应注意其屏蔽性、功效性、安静性和与药物的相容性,如包装材料对蛋清的吸收、胶塞中可能的颗粒、玻璃容器中的玻璃剥落等。包装材料的标准化相容性研究应按相关指导原则的要求进行。

原则上,待上市产品的质量不应低于临床批次。如果在可比性研究中观察到差异,应深入分析差异的原因及其对产品安静性和有效性的影响。如有必要,应进行进一步的非临床或临床研究,以确认差异和风险。

总体问题

:的常见问题是缺乏对强制条件、运输稳定性和使用过程中稳定性的研究。

1.1 完整性

由于生物制品的制备过程庞大,大多数部门的生物制品的分子结构无法完全表征,因此保证产品质量的一致性,对过程进行系统的开发研究,对过程进行全面的验证就显得尤为重要。生产技术部在上市申请的药品申报材料中最突出的问题是流程验证不实、不规范,临床期间缺乏转化信息和可比的研究资料。

国家药品监督管理局药品评价中心

12 规范性

稳定性是评价药物有效性和安静性的重要指标之一。稳定性研究是确定贮存条件和服务的主要依据

随着CTD和eCTD在国内的推广和实施,对申请材料的要求将更加科学和规范。希望机构和行业齐心协力,不断推动和提高我国生物制品的研发和应用水平,使临床上有价值的药物尽快投放市场,最大限度地满足患者的药物需求。

生物制品;上市申请;药物应用材料;常见问题;焦点

常见突出问题和审评关注要点

21 生产用原质料

诚信问题包括申请材料的缺乏和研究事项的缺乏。申请资料缺失项是指资料不全,如缺少部分证明文件、制造和验证记录不全、缺少工艺验证报表和关键图、编制和检验程序中缺少关键信息等。

申请上市时,根据现行注册治理办法的要求,需提交检验规程和三批具有商业规模样品的检验记录。由于生物制品的结构和成分比较大,生产过程和过程的控制对其质量影响很大,仅根据质量尺度来判断生物制品的质量存在很大的风险。因此,准备和检验程序应根据现行法律要求,参考现行版本《中华人民共和国药典》总则、总则和理论的相关要求,结合实际生产过程和验证要求制定,一般分为3360基本要求、制造部门、验证部门、生存、运输和有效期、生产地址。制剂和检验规程作为批准文件的一部分,具有技术规模的法律效力,也是现场检验的重要依据,对生物制品上市后的约束起着重要作用。

包装系统也是药品的重要组成部分,尤其是与药品直接接触的内包装材料的质量会直接影响药品的质量。应用材料中常见的问题是包装材料的相容性研究不规范,缺乏原液/API与包装系统的相容性研究数据。

22 上游构建和细胞库建设

2017年6月,原国家食品药品监督管理局正式加入ICH。为鼓励药品创新,推进药品注册技术规模与国际接轨进程,加快药品审批及时性,加强药品生命周期管理,原国家食品药品监督管理局于2018年1月公布《关于使用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的通告(2018 年第10 号)》 [1],明确《M4: 人用药物注册申请通用技术文档(CTD)》自2018年2月1日起适用于一类治疗性生物制品和一类预防性生物制品的注册申请。 并对国内外生物制品上市申请材料提出了统一标准,与国际标准接轨。

此外,生物制品的原液往往包装储存在一次性储液袋中,但应用材料往往缺乏包装容器与产品之间的相容性研究数据,或者仅提供供应商进行的有限的相容性研究数据。一般情况下,供应商在进行研究时接受的样品不能完全代表特定的申报产品,申请人应接受有代表性的自制样品进行标准化包装相容性研究。供应商提供的数据和信息可以作为支持材料。

缺失的研究项目包括缺乏生物源材料的宁静评估、缺乏临床期间的转化信息和可比性研究数据、工艺验证不完整、杂质研究不完整、质量量表制定缺乏合理依据、稳定性研究条件和项目不完整或包装相容性研究不完整等。个别申请材料过于简略,只有总结和概括缺乏详细的研究方法,研究数据和分析基本不可评价。

本文结合我国2007 《药品注册治理措施》附件3的要求,梳理了生物制品上市药品申报材料评价的主要问题和要点

申请上市的材料中应明确规定从工艺开发到已建立的商业流程各阶段的批次信息(批号、用途、规模或批号、生产设备、工艺准入、工艺参数、制剂处方、辅料、包装容器、生产地点和日期)和重大变化,提供合理的转化依据和相关的配套验证研究资料,包括各阶段生产流程和产品质量的可比性。研究材料评估转化对产品质量的影响以及待上市的商业工艺批次和关键临床批次之间的可比性。

这个部门也是上市申请材料中问题最多、补充最多的内容。从国际通行的治理模式来看,在保证产品质量特征不变的前提下,新药临床试验前期允许进行必要的工艺和规模变更,但要上市的规模和工艺要在重点临床(三期)研究之前确定。三期临床研究结束后、注册上市申报前,只应停止变更;如果确实需要转化,应尽快进行转化研究,以便转化的产品可用于关键的临床应用[5]。

《中国新药杂志》,第29卷,第3期,2020

上游培养过程的验证应注意细胞形态、生长特性、密度、生存力、代谢、靶产物的表达、体外细胞寿命极限;纯化工艺验证应注意纯度、活性、收率、产品相关杂质和工艺相关杂质去除能力;对于化学偶联改性的产品,还应注意改性程度、游离改性基团、未偶联蛋清的比例、改性偶联对蛋清质量的影响以及产量。制备工艺验证应注意原液的冻融、混淆、灭菌过滤、无菌灌装、冻干工艺等在本部门,中间暂存、色谱介质清洗/储存/再生及循环寿命验证、过滤器清洗/储存/寿命验证、一次性细胞生成袋/储液袋相容性评价、过滤器/管道提取液相容性评价、运输验证等。也应该提供[4]。

过程验证数据不完整、不规范主要体现在:验证规模和过程不具有代表性。核查方案中验收尺度不明确。仅验证过程操作参数,缺乏对过程控制水平和过程性能的评价和验证。缺乏生命周期管理和持续过程验证意识。提交上市申请时,应接受商业规模、有代表性的工艺和批次(至少连续三个批次),并尽可能考察工艺的最差条件,进行工艺验证,以确认待上市工艺的稳健性。

关于通过稳定性的研究不规范。的传代稳定性研究应模拟实际生产条件(如扩增和生产阶段的加压或不加压传代循环,创造表达过程条件等)。),考察细胞水平、基因水平、蛋清水平的稳定性,明确生产中传代的界限。在申请上市时,尤其需要注意进行的传代稳定性研究是否能够满足商业规模生产的需要[3]。

23 生产工艺

调查效果分析应重点分析稳定性变化趋势和降解途径。如果临床周期发生变化,应提供临床批次与待上市批次之间的稳定性对比研究数据。

表达载体抗性基因选择: 《中华人民共和国药典》明确要求:除非明确定义,否则不应使用-内酰胺类抗生素[2]。但在审查过程中发现,仍有部门在原核表达产品中选择氨苄青霉素抗性,在建库和种子扩增阶段添加氨苄青霉素,以降低载体早期构建中使用-内酰胺类抗生素的风险(包括排放相关条件造成污染的风险和产品残留导致过敏的风险)

质量量表普遍存在的问题是没有制作质量量表的依据。制作质量量表时,原辅料控制、过程控制、试验方法验证、多批次试验结果、稳定性、统计分析、药典通用量表、相关产品基本控制要求等因素。应综合考虑,并应与非临床和临床研究批次相关联[7]。

申报材料作为R&D药品生产、质量控制和生命周期管理不可或缺的文件载体,其质量对评价效率和质量有很大影响。

规范性问题:一是相关研究数据放置不到位,格局不规范,数据整体逻辑差;二、前后表述不同,主要体现在申请表、申请材料的差异部分、检验程序、质量尺度、说明书等文件中生产厂家和生产地址表述一致;如有缩略语,建议在每章前面提供缩略语清单,方便审稿人理解和查询;第三,禁止翻译,不专业,可读性差,比如把“SDS-PAGE”翻译成“SDS- page number”,把“cellbank”翻译成“cell bank”。这些错误或不规范将影响评审人员对申请人R&D水平和申请材料质量的总体印象和评价。

24 质量研究

自2018年2月1日起,非物质文化遗产M4指导原则正式实施,国内外治疗性和预防性一类生物制品均按CTD模式申报。大多数其他物种的申请仍然是根据2007年版法律的要求进行申报的。总的来说,药品申报材料的完整性和规范性存在问题。

2

外源因子的安静性是生物制品最重要的安静性考虑因素之一,贯穿于生物制品从原料、细胞基质和细胞库到生产过程控制和过程验证的整个生产过程。

强制性条件或影响因素试验的目的是了解产品对外部条件的敏感性,了解产品的降解途径和内部稳定性,接受产品可比性研究中的强制性降解,可以在短时间内观察产品质量的变化,从而分析产品在质量和性能上的异同;运输稳定性研究的目的是确认产品在运输过程中处于既定的生活状态,从而维持产品的稳定性,评价产品在短期偏离既定生活状态下对产品质量的影响;对于需要多次复溶、稀释或配制、混淆或使用的产品,应进行相应的稳定性研究,以评价产品在实际使用中的稳定性。调查项目应侧重于对产品敏感并可能反映产品质量、安静和/或有效性的项目[8-9]。

25 稳定性研究

质量研究和质量控制包括接受适当的方法来判断产品,分析生物活性、纯度和杂质,接受参考产品和记录来评估已知和潜在的产品相关物质和杂质。本系资料的主要问题是对大脑白质和化学偶联脑白质的结构确认研究不够充分;对杂质和相关物质的研究不足;质量量表的建立缺乏合理的依据;参考资料信息不完整等。

内容选自边肖翻译公司查阅的文献,按原文排版编辑。如果转载,请尊重劳动成果,并注明春天起源于莫凡山谷的人们。

工程菌或工程细胞是生发生物制品的基础,也是生产出发种子最重要的原料。申请上市时,应提供完整的上游构建数据,说明目的基因的来源、设计和优化,如修饰或位点突变,并提供合理的依据,提供测序效果和与理论序列的比较效果;提供表达载体的名称、来源、结构和遗传特征;提供名称、泉水来源、繁殖特征

目前,生物制品上市药品申报材料的完整性和标准化存在诸多问题。本文结合相关法律的要求、指导原则和近期的审查简历,梳理审查的主要问题和重点,以帮助申请人提高申请材料的质量。

特别是以人或动物源性原料制备的产品,除了对原料进行风险评估和质量控制外,还应对细胞系和细胞库进行全面的外源因子检测。对于特定的啮齿动物细胞(如CHOBHK21NS0和Sp2 /0),还应确定未加工收获液中病毒颗粒的数量以及是否含有熏蒸剂逆转录病毒。在病毒去除的研究中,应注意选择合适的模型病毒,以接受用于病毒灭活/去除验证的缩减规模过程模型,并证明缩减模型能够代表商业规模的过程;测试样品应具有代表性,并规定能有效去除或灭活病毒的生产步骤;通过结合未加工收获液中的病毒检测效果和整个过程的病毒去除/灭活能力来综合评估最终产品的安静度[210]。

26 包装系统及相容性研究

研究样本的代表性:上市申请时的稳定性研究样品应为拟上市的商业规模工艺生产的样品中的包装材料,应与实际储存中使用的包装材料一致。还要注意临床批次样品的稳定性考察。批号、生产日期、生产地点、规模/批号、工艺版本、包装等。应在数据中明确调查该批次的。

内容选自边肖翻译公司查阅的文献,按原文排版编辑。如果转载,请尊重劳动成果,并注明春天起源于莫凡山谷的人们。

27 外源因子宁静性评估

此外,对于生产中使用的关键原料,包括卵清蛋白、亲和抗体和化学缀合物,如果从外部购买,应进行严格的供应商审核,并确定质量规模;如果是自制的,需要在申请材料中提供生产工艺、质量研究、稳定性研究。建议按照《中华人民共和国药典》《生物制品生产原料及辅料质量控制规则》[2]对生产中使用的原料进行全面的风险评估和质量控制。

产品相关物质或杂质包括分子精细变异体、电荷变异体、疏水变异体、结构变异体、翻译后修饰变异体等。应对杂质或相关物质进行定性和定量分析,并评估其对产品安静性和有效性的影响。过程相关杂质包括宿主细胞蛋清、宿主DNA、层析配体、细菌内毒素、过程添加剂(包括胰岛素、筛选试剂、抗生素、消泡剂、有机溶剂、卵清蛋白酶、激活试剂、偶联试剂等。)。需要分析生产过程是否能够将相关杂质去除或降低到可接受的水平,并建立限制尺度,提供依据。

28 制检规程和制检记载

数据中还应明确,临床研究过程中的质量尺度转化包括转化内容、转化原因、转化依据和对比研究数据;如果分析方法发生变化,应在变化前后进行桥梁研究和对比研究。如果申报的产品是药典包含的品种或市场上有类似品种,则应与药典规模或上市产品规模进行比较。

结语

参考文献

对于生产工艺开发或临床周期变更部门来说,探讨待上市的工艺和产品与已通过临床试验验证的产品之间的相关性具有重要意义。

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